Para chegar a essas conclusões, os cientistas utilizaram modelos neurais humanos desenvolvidos em laboratório, capazes de reproduzir características do cérebro em seus estágios iniciais. O objetivo foi entender como falhas na comunicação entre diferentes tipos de células cerebrais podem gerar efeitos duradouros ao longo da vida.
O cérebro é formado por diferentes tipos de células que precisam trabalhar de forma integrada. Os neurônios são responsáveis por receber e transmitir informações, permitindo pensamentos, emoções e comportamentos. Já os astrócitos são células de apoio que fornecem energia, nutrientes e ajudam a regular a comunicação entre os neurônios, sendo fundamentais para o bom funcionamento do cérebro.
Quando esse “diálogo” entre neurônios e astrócitos é interrompido, o desenvolvimento do cérebro pode ser comprometido, com impactos profundos e duradouros.
Os pesquisadores analisaram o papel de uma enzima chamada PHGDH, responsável por transformar a glicose, o açúcar presente no sangue e principal fonte de energia do corpo, em D-serina. A D-serina é uma substância essencial para o funcionamento dos receptores NMDA, estruturas presentes nos neurônios que permitem a comunicação eficiente entre as células.
Esses receptores estão diretamente ligados à plasticidade sináptica, que é a capacidade do cérebro de aprender, formar memórias e se adaptar a novas experiências. Alterações nesse sistema já são amplamente associadas à esquizofrenia.
“O interesse nessa enzima surgiu porque ela aparece desregulada em tecidos cerebrais de pacientes com esquizofrenia”, explica o professor Daniel Martins de Souza, pesquisador do IDOR e docente de Bioquímica da Unicamp. Segundo ele, a investigação foi aprofundada durante o doutorado da Dra. Verônica Saia-Cereda, com contribuição da professora Juliana Nascimento, atualmente na Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).
Apesar de essa associação já ser conhecida, ainda não estava claro como esse problema se inicia no nível celular, especialmente durante a formação do cérebro.
No experimento, os cientistas utilizaram células-tronco humanas, que foram transformadas em neurônios e astrócitos em laboratório. Essas células foram organizadas em estruturas tridimensionais chamadas neuroesferas, que funcionam como uma espécie de “mini cérebro” em desenvolvimento, permitindo observar como as células crescem, se organizam e se comunicam.
Ao inibir a ação da enzima PHGDH nessas neuroesferas, os pesquisadores puderam observar, de forma direta, os impactos dessa falha metabólica no desenvolvimento cerebral.
A inibição da PHGDH levou à redução dos níveis de D-serina, o que desorganizou o metabolismo energético das células. Também foram observadas alterações em substâncias como o lactato e a glutamina, moléculas essenciais para a comunicação entre neurônios e astrócitos. O lactato atua como uma importante fonte de energia para os neurônios, enquanto a glutamina participa da produção de neurotransmissores, responsáveis pela troca de informações no cérebro.
Os neurônios se mostraram particularmente vulneráveis a essas alterações, apresentando maior taxa de morte celular e falhas na produção de proteínas essenciais para a comunicação neural. Como consequência, as neuroesferas afetadas ficaram menores, menos organizadas e com menor capacidade de crescimento e de conexão entre as células.
Análises avançadas de proteínas mostraram que os astrócitos conseguem ativar rotas metabólicas alternativas para reduzir os danos causados pela falha da PHGDH. Os neurônios, por outro lado, dependem fortemente do suporte metabólico fornecido por essas células de apoio. Quando esse suporte falha, a maturação dos neurônios fica comprometida, prejudicando a formação de circuitos cerebrais estáveis.
Os achados ajudam a explicar a relação entre alterações precoces no cérebro e a redução da atividade dos receptores NMDA, um dos mecanismos mais associados à esquizofrenia. O estudo sugere que mudanças sutis no metabolismo cerebral, ainda nas fases iniciais da vida, podem desencadear uma cascata de eventos que afeta a organização das redes neurais.
Segundo os autores, a pesquisa abre novas perspectivas para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que considerem o metabolismo cerebral e o neurodesenvolvimento como alvos centrais no tratamento e, no futuro, na prevenção de transtornos neuropsiquiátricos.
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